Medicijnen testen in India

De voorbije maanden doken plots berichten op over medische tests in ontwikkelingslanden. Dat nieuws kwam niet uit de Hollywoodfilm The Constant Gardener, maar van de internationale nieuwsmedia. Zo was er het jarenlang onbekend gebleven rapport van de Nigeriaanse overheid dat Pfizer veroordeelde omdat het bedrijf een nieuw medicijn tegen hersenvliesontsteking testte tijdens een epidemie, terwijl Artsen zonder Grenzen tegelijk behandelde met een bestaand middel. Pfizer zou gehandeld hebben zonder toestemming van de overheid en zonder instemming van de patiënten. Het Nederlandse bedrijf Occam zou -ook al zonder toestemming van de overheid en zonder instemming van de patiënten- stents testen in India, en de patiënten moesten er nog 1000 euro voor betalen ook.
Een BBC-uitzending eind april stelde tests in India aan de kaak van onder andere Risperdal, een antipsychoticum van Janssen Pharmaceutica/Johnson & Johnson. En de in België gevestigde vaccinproducent GlaxoSmithKline (GSK) Biologicals ligt onder vuur voor tests in Nepal. Ook UCB, een biofarmaca-producent met hoofdkwartier in Eigenbrakel, startte recent zijn eerste medicijntest in India. Iedereen houdt vol dat alles ethisch verloopt, al is maar het nog maar de vraag of India voldoende onafhankelijke controlemechanismen heeft. Tegelijk zijn de internationale normen niet afdwingbaar en stelt de Europese en Belgische wet geen voorwaarden aan onderzoek buiten de EU-landen, ook niet als het door onze bedrijven wordt uitgevoerd of dient voor goedkeuring van medicijnen op onze markt. Daarom ging MO* zelf op zoek naar patiënten en dokters in India.

‘Een immense patiëntenvoorraad’

Na talloze stoffige omwegen stopt de autoriksja dan toch voor het juiste huis in een bescheiden wijk in Bangalore. Hier woont mijnheer Lakshmikanth (62), een gepensioneerde ambtenaar die twee keer heeft deelgenomen aan een studie voor een nieuw astmamedicijn. In het ziekenhuis hoorde ik dat ze hem en de andere patiënten uit de laatste studie zullen opbellen voor een nieuwe test voor GlaxoSmithKline. Lakshmikanth en zijn familie maken zich bezorgd om zijn gezondheid: ‘Ze hebben me drie keer ‘s nachts naar het ziekenhuis gevoerd omdat ik het zo benauwd kreeg dat ik enkele seconden het bewustzijn verloor.’
Anders gaat mijnheer Lakshmikanth maar zelden naar het ziekenhuis: ‘Met mijn maandelijks pensioen van 6000 roepie (103 euro) is 600 roepie per maand voor astmamedicatie al duur. Het nieuwe medicijn werkte erg goed, maar sinds het einde van het experiment in januari moet ik weer mijn oude middel nemen. Het gaat opnieuw slechter met mij, dus ik wacht op een volgend experiment. Of ik niet bang ben van bijwerkingen? Nee, ik heb er de vorige keren ook geen gehad. Tijdens de studie was het medicijn gratis en ik werd om de twee weken volledig onderzocht. Dat geeft een veilig gevoel. Zelf kan ik me die onderzoeken niet veroorloven. Zelfs het vervoer naar het ziekenhuis werd vergoed.’
Tests zoals die bij mijnheer Lakshmikanth zijn nodig vooraleer een farmaceutisch bedrijf een nieuw geneesmiddel op de markt kan brengen. Ze volgen op proefdierstudies en gaan veiligheid en werkzaamheid bij de mens na. Volgens consultingbedrijf McKinsey bedragen deze klinische tests 50 tot 60 procent van de ontwikkelingskost van een nieuw medicijn. ‘Het is heel duur om klinische studies in het Westen te doen’, zegt Chris Hunter-Ward, hoofd communicatie bij GSK Biologicals, de vaccinafdeling van GlaxoSmithKline met hoofdkantoor in Rixensart.
‘De volgende vijf tot tien jaar zullen we waarschijnlijk een derde van onze tests buiten West-Europa en de VS doen, met India en Oost-Europa als de twee meest voor de hand liggende locaties.’ Een beroep doen op artsen en patiënten in goedkopere landen, vermindert de prijs per geteste patiënt met 40 tot 60 procent en versnelt de rekrutering met 20 tot 30 procent. ‘Kleine bedrijven kunnen het zich niet veroorloven klinische studies in westerse landen te voeren. De wetgeving is hier zwaar en de administratie een nachtmerrie. Daarom doen wij onze tests in Oost-Europa en nu voor het eerst in India’, zegt UCB-persverantwoordelijke Jean-Christophe Donck. Mc Kinsey stelt dat India tegen 2010 1,2 miljard euro inkomsten kan halen uit dergelijk klinisch onderzoek.
‘India biedt een immense patiëntenvoorraad met een hoge diversiteit aan ziekten -er zijn bijvoorbeeld 40 miljoen astmapatiënten’, valt te lezen op de website van iGATE Clinical Research International, een zogenaamde Contract Research Organisation (CRO). Dergelijke bedrijven, die in opdracht van de farmaceutische firma’s klinische tests begeleiden, schieten in India als paddenstoelen uit de grond. Als bijkomende voordelen vermeldt de CRO-website nog de hoge inschrijvingsgraad in de tests, de diversiteit aan etnische groepen, de goede ziekenhuizen en de artsen die bovendien Engelstalig zijn, een competitieve prijs, een steeds meer tegemoetkomende regelgeving en een ‘medicijn-naiëve’ bevolking. Medicijn-naïef verwijst naar patiënten die geen eerdere medicatie voor hun ziekte kregen en daardoor betrouwbaardere testresultaten opleveren.

België Boven!

‘Belgische medicijnen worden getest op Nepalese lijven’, titelde de Nepalese krant Sandya Times in februari 2000. Kop van jut was GSK Biologicals, dat een hepatitis E vaccintest plande bij inwoners van het stadje Patan. GSK werkte samen met het Walter Reed Army Institute of Research, het grootste biomedisch onderzoekslaboratorium van het Amerikaanse ministerie van Defensie. Het Nepalese protest groeide zozeer dat de onderzoekers hun test verschoven naar Nepalese soldaten. Jason Andrews van de Yale School of Medicine publiceerde in 2005 een artikel in The American Journal of Bioethics waarin hij betwijfelt dat de soldaten in een positie waren om te weigeren, gezien de Amerikaanse steun voor de strijd tegen de maoïstische rebellen.
Bovendien is de kans groot dat het vaccin alleen zal dienen voor het Amerikaanse leger en westerse toeristen. ‘Noch het hepatitis A vaccin dat getest werd in Thailand, noch het tyfusvaccin dat in Nepal werd getest, zijn in die landen beschikbaar’, zegt Andrews. Chris Hunter-Ward van GSK Biologicals veegt beide bezwaren van tafel: ‘De soldaten hadden wel de keuze, en sommigen hebben geweigerd. Wat de beschikbaarheid van de vaccins voor de lokale bevolking betreft, we probéren daar altijd voor te zorgen.’
In 2005 publiceerden onderzoekers van Janssen Pharmaceutica in het British Journal of Psychiatry een artikel over het effect van Risperdal op acute manische episodes bij manisch-depressieve patiënten. De tests waren uitgevoerd in India. Later klaagden wetenschappers in hetzelfde blad en ook in het British Medical Journal (BMJ) en het Indian Journal of Medical Ethics aan dat voor deze tests zwaar zieken van hun jarenlange medicatie werden gehaald, een wash-out periode doormaakten en dat sommigen vervolgens een placebo kregen.
In de BBC-reportage van eind april dit jaar vertelde Parshottam Parmar, een van de geteste patiënten, dat hij bovendien van geen test wist: ‘Ze vertelden me dat de oude medicijnen niet langer beschikbaar waren. Ik tekende omdat ik geloofde dat de arts de handtekening vroeg om ons te helpen.’ Johnson & Johnson verklaarde aan het BMJ dat de placebo-opzet nodig was om de risico/voordeelratio van het middel te kunnen beoordelen -een eis van de regelgevende autoriteiten, dat de studie verliep in overeenstemming met plaatselijke en internationale regelgeving en dat vergelijkbare studies plaatsvonden in de VS en Europa. Volgens Vivek Kusumaker van Johnson & Johnson bezit de firma alle toestemmingsformulieren voor de Indiase test. Onregelmatigheden die hen worden gesignaleerd, zullen ernstig worden genomen.
Op het ogenblik dat ik in India ben, meldt de website clinicaltrials.gov dat Johnson & Johnson in het Indiase Hyderabad en Manipal en in andere landen patiënten rekruteert voor een nieuwe placebo-gecontroleerde test van Risperdal voor de preventie van manisch-depressieve episoden. Vikram Patel, psychiater verbonden aan de London School of Hygiene & Tropical Medicine, maakt zich ook over deze test zorgen. Hij vindt het onder meer ‘onethisch om deelnemers aan een test beschikbare behandelingen te ontzeggen waarvan de werkzaamheid erkend is.’ Bij Janssen is na terugkeer uit India niemand bereikbaar voor commentaar.

Teken op de stippellijn

‘Individuele gevallen waarbij iets misloopt, worden ten onrechte gebruikt als illustratie voor standaardpraktijken in de hele sector’, zegt persverantwoordelijke Stefan Gijssels van Janssen. Toch wijst zowel Janssen, GSK Biologicals als UCB mijn aanbod van de hand om met artsen en eventueel ook patiënten van een medicijntest van hun keuze te spreken. ‘Niemand in India is bereid met een journalist te praten’, zegt Hunter-Ward van GSK. In India belooft de CRO Quintiles -waarmee Janssen vooral werkt- me een interview zodra het hoofd terug is uit België, maar enkele dagen later heeft de Indiase afdeling spreekverbod. Om alle Indiërs te doen zwijgen, is er echter meer nodig dan een oekaze uit een westers hoofdkwartier.
‘Bent u obees/weegt u teveel? Kom voor gratis onderzoek/advies naar clinical trials room nr. 1’, meldt de poster in het St Johns Medical College in Bangalore, een van de goedkopere privéziekenhuizen. ‘In ons ziekenhuis lopen tientallen testen’, zegt dr. Praveen Kumar. ‘Deze obesitastest vergelijkt een nieuw middel van een van de grootste internationale farmaceutische bedrijven met een placebo.’ De voorbije twee jaar waren medische testen zijn voornaamste bezigheid. ‘Die poster? Tja, het is moeilijk voor deze test patiënten te vinden, we moeten hen ergens mee lokken. Als ze langskomen, leggen we uit dat het een test is en wat hun voordeel is: ze kunnen onderzoeken ondergaan die anders minstens 1000 roepie kosten.’
Duizenden kilometers verderop, in het vervallen kantoorgebouw van de Indiase Raad voor Medisch Onderzoek in Delhi, maakt dr. Vasantha Muthuswamy zich behoorlijk ongerust over deze praktijken. Mevrouw Muthuswamy, de Indiase ‘koningin van de bio-ethiek’, zag als vice-directeur-generaal van dit overheidsorgaan toe op de opstelling van de Indiase richtlijnen voor biomedisch onderzoek in 2000. Muthuswamy stelt dat de meeste patiënten in India niet weten dat ze deelnemen aan een studie. ‘De artsen zeggen dat ze het toch niet begrijpen. Ze halen dat formulier boven en vragen te tekenen op de stippellijn. De patiënt denkt dat het te maken heeft met de behandeling en gehoorzaamt.’
‘Indiase artsen zijn paternalistisch, en patiënten willen dat hun dokter alle beslissingen neemt - het is niet zoals in het Westen’, vult dr. S.P. Kalantri aan. Hij is hoofdonderzoeker aan het Mahatma Ghandi-instituut in Sevagram, een landelijke streek in centraal India, en voerde diverse medische tests voor buitenlandse bedrijven uit.

Malaria of osteoporose

Mijnheer Lakshmikanth weet dat hij aan een experiment deelnam. Toch vindt Muthuswamy ook zijn geval en de obesitastest in Bangalore niet helemaal koosjer. ‘Die poster met gratis advies is misleidend en het klopt niet dat het ziekenhuis patiënten van een vorige studie opbelt voor een volgende.’ Lakshmikanth heeft volgens haar ook recht om het testmedicijn te blijven nemen als het bij hem werkte. GSK wijst dit radicaal van de hand, omdat het medicijn nog niet bewezen werkzaam en veilig is. ‘Maar bij deze patiënt wel, en die heeft ook al blootgestaan aan de eventuele risico’s’, zegt dr. Chandra Gulhati, hoofdredacteur van het Indiase medische blad Monthly Index of Medical Specialities.
En als er iets misgaat, tijdens de test of achteraf? Mijnheer Lakshmikanth bezit geen ziekteverzekering, net als de meeste van zijn landgenoten, en hij kreeg geen enkel document om te bewijzen dat hij deelnam aan een test. ‘Ons ziekenhuis wees vorig jaar een test af omdat het bedrijf de behandelingskosten alleen betaalt als bewezen is dat hun medicijn de bijwerkingen veroorzaakte. Maar wat moet een patiënt zonder geld tot dit uitgeklaard is?’, vraagt dr. Sanjeev Jain van het Nationaal Instituut voor Geestelijke Gezondheid & Neurowetenschappen in Bangalore.
‘Ik hoop dat ik over een paar jaar het nieuwe middel kan kopen’, zegt Lakshmikanth zelf. De arts van de obesitasstudie zegt dat het medicijn voor zijn testpatiënten te duur zal zijn. Ook Chandra Gulhati, hoofdredacteur van het medisch blad Monthly Index of Medical Specialties in Delhi, stelt dat de geteste medicijnen vaak te duur zijn voor de proefpersonen. Hij geeft het voorbeeld van Herceptin, een borstkankermiddel van Roche. ‘Dit werd in India getest en kwam in 2003 op de markt. Het is een middel dat je lange tijd moet nemen -de jaarlijkse kostprijs in India bedraagt 2,2 miljoen roepie. Dat kan hier niemand betalen.’
Bij GSK luidt het dat ‘de verantwoordelijkheid voor het leveren van gezondheidszorg buiten onze opdracht ligt’. Het stelt verder dat ‘klinisch onderzoek in ontwikkelingslanden de enige optie is voor ziekten die vooral daar voorkomen.’ Een artikel in The Lancet uit 2002 berichtte echter dat van de 1.393 nieuwe medicijnen die de voorbije 25 jaar op de markt kwamen, er slechts 16 zijn bedoeld voor tropische ziekten en tuberculose. ‘Ik heb twee jaar geleden een test van een internationaal bedrijf voor osteoporose geweigerd’, zegt dr. Kalantri. ‘Osteoporose is normale slijtage op oudere leeftijd, preventie daarvan is niet prioritair. Malaria en draadworminfecties doden hier twintigers.’
Waarom weigerde Kalantri dan onlangs een Australische multinational die een diagnosekit voor tuberculose wil testen? ‘Eerst waren we enthousiast, want tbc is hier een groot probleem. Maar het bedrijf wilde alle publicatiemacht. Ik was bang dat als die kit niet zou werken, ze dat niet zouden publiceren.’ Ziet Kalantri spoken? De Amerikaanse Food and Drug Administration stuurde Janssen Pharmaceutica in 2004 een waarschuwingsbrief omdat het ‘potentieel fatale risico’s van Risperdal minimaliseerde’ en eiste dat het de verspreiding van promotiemateriaal onmiddellijk stopzette.
Janssen wijzigde de productinformatie en stuurde artsen een veiligheidswaarschuwing. Het BBC-programma Panorama legde in datzelfde jaar de hand op een intern document van GSK over een klinische test van het middel Seroxat bij adolescenten die geen verschil toonde met placebo en dat afsluit met de zin ‘Er zijn geen plannen om de data van studie 377 te publiceren’.
‘Het weglaten van negatieve (deel)resultaten bedreigt de kwaliteit van geneesmiddelen’, zegt Graham Dukes, hoogleraar geneesmiddelenbeleid aan de universiteit van Oslo en vroeger werknemer van het farmaceutische bedrijf Organon in Nederland. Een eerste stap is dat de belangrijkste vakbladen recent hebben beslist alleen nog resultaten te publiceren van studies die eerst geregistreerd werden. Academici móéten hun onderzoek nu wel registeren, want hun hele bestaan draait rond publicaties verzamelen. Voor bedrijven telt dat publicaties belangrijk zijn voor registratie van nieuwe medicijnen. ‘Maar helemaal van de baan is het doofpotprobleem nog niet’, zegt Dukes. ‘Heel wat studies dienen alleen voor niet-academische publicaties, om artsen mee te imponeren.’

100 goedkeuringen per vergadering

India eist dat klinische testen worden goedgekeurd door het ethisch comité van het ziekenhuis dat de test zal uitvoeren, en vervolgens door de Drugs Controller General (DCG), een afdeling van het ministerie van Gezondheid. Maar er zijn incidenten bekend waarbij goedkeuring ontbrak en vooral, DCG-goedkeuring is niet verplicht voor de vele testen met medicijnen die al op de markt zijn of voor academisch onderzoek. De DCG speelt ook geen informatie door aan de dienst van Muthuswamy. ‘Wij hebben totaal geen zicht op wat er gebeurt, vooral niet in privé-ziekenhuizen’, zegt zij.
‘Wij geven jaarlijks toestemming voor zo’n 150 klinische tests van internationale bedrijven, gemiddeld op drie tot vier locaties’, zegt DCG-hoofdcontroleur Ashwini Kumar. De meeste tests zijn bedoeld voor de goedkeuring van het medicijn in Europa of de VS. Hij zegt dat zijn dienst een dertigtal mensen telt en het werk volop aankan. Vice-controleur A.B. Ramteke relativeert: er zijn maar vier apothekers en drie biochemici -geen artsen- de rest is administratief personeel. ‘We staan in voor de goedkeuring van trials én de toelating van medicijnen op de Indiase markt - dat is te veel werk voor te weinig mensen.’
Gulhati zegt over sterke aanwijzingen te beschikken dat de dienst corrupt is. ‘De DCG is een gigantische reden tot bezorgdheid’, zegt ook een anonieme verantwoordelijke klinische trials bij een Indiase CRO met internationale klanten. ‘De dienst wordt benaderd door consultants die het farmabedrijf dik betaalt. Zó dik dat ze ervoor zorgen dat alles wordt goedgekeurd.’ ‘Loze beschuldigingen van mensen met foute informatie of met eigenbelang’, reageert Kumar furieus. ‘Wij keuren zelden of nooit een test af, maar dat komt omdat alle testen al eerder zijn goedgekeurd in het buitenland.’
Dat haar collega-overheidsdienst corrupt is, wil Muthuswamy niet gezegd hebben ‘Maar hetzelfde doen als in het Westen betekent niet dat je ethisch correct handelt. De omstandigheden zijn totaal anders.’ Haar dienst voert een onderzoek naar de tweede en voor veel onderzoek de enige veiligheidssluis: de ethische commissies in de ziekenhuizen. ‘Tegen de wet in zijn er commissies waar de voorzitter tegelijk het hoofd van het ziekenhuis is. Sommige keuren per bijeenkomst 80 tot meer dan 100 onderzoeksprojecten goed. Het is onmogelijk dat ze die ernstig beoordelen’, zegt ze. Veel artsen hebben mij verteld dat hun enige training van het bedrijf of de CRO komt, en dat vindt Muthuswamy niet kunnen. Zelf is ze met steun uit het buitenland bezig artsen en ethische comités op te leiden. ‘Maar het is erg moeilijk het hele land te bestrijken. We hebben meer financiering nodig.’
De meeste artsen die me willen te woord staan, lijken zeer bezorgd om hun patiënten en wijzen soms studies af, maar is dat voldoende veiligheid? ‘Wij krijgen zo’n 200.000 roepie (3.372 euro) per patiënt. In India is dat veel geld’, zegt dr. Jain van het neuro-instituut in Bangelore. ‘De verleiding is groot’, knikt ook collega Kalantri van het Mahatma Ghandi-instituut. ‘Grote farmaceutische bedrijven bieden artsen buitenlandse reizen aan, later beginnen die artsen voor dat bedrijf klinische tests uit te voeren.’ Prof. S. Thanikanchalam, cardioloog in het Sri Ramachandra-ziekenhuis in Chennai, weigerde een chirurgische test van een internationaal bedrijf omdat hij het onethisch vond dat ook een placebogroep een ingreep moest ondergaan. Hij weet niet of andere ziekenhuizen de test wel uitgevoerd hebben. ‘Als het ene ziekenhuis weigert, contacteren wij een ander -het protocol van de studie aanpassen doen we nooit’, zegt de anonieme CRO-werknemer.
Ishet ondanks al die bezwaren toch niet goed dat mensen die geen geld hebben voor medische zorg tenminste tijdens de studie gratis medicijnen krijgen? Bruno Gryseels, directeur van het Instituut voor Tropische Geneeskunde in Antwerpen, vindt van niet. ‘Een zieke zoekt wanhopig naar genezing. Kan je van een ethische studie spreken als die studie de enige keuze is voor de zieke?’

Grote reden tot bezorgdheid

Zowel Janssen Pharmaceutica als GSK wijzen erop dat reputatieschade een pak meer kost dan klinische studies en ze zich dus niet kunnen veroorloven onethisch te werken. Hunter-Ward ziet geen reden om niet in India te testen. ‘Wij houden zelf rigoureus toezicht en maken gebruik van auditors. In India werken we niet via CRO’s -die zijn soms geneigd te leveren wat het bedrijf wil. We hebben zelf mensen ter plaatse. We vertalen de toestemmingsformulieren in wel tien talen, we geven patiënten twee weken tijd om na te denken, we geven artsen een week opleiding voor elke test. Veel meer kunnen we niet doen. We hebben nooit een test stopgezet omwille van ethische problemen, nee. India heeft een dusdanig gesofisticeerde economie en goed opgeleide mensen - het is duidelijk dat het de juiste systemen heeft om er klinische tests te doen.’
DGI-hoofd Kumar van zijn kant is het beu terug te komen op ‘steeds dezelfde oude schandalen die zelfs in erg goed gereguleerde landen als de VS af en toe voorkomen en bovendien ofwel overtrokken zijn of het gevolg zijn van rivaliteit tussen ziekenhuizen.’ Hij zegt dat de tekorten aangepakt zijn en er geen vuiltje aan de lucht is. Hij meldt bovendien dat zijn dienst binnenkort start met audits.
Indiase critici zijn niet overtuigd en Muthuswamy vindt dat er grote reden tot bezorgdheid is, vooral als het aantal studies in India nog zal toenemen. Er heerst ook bezorgdheid over bedrijfs- én academisch onderzoek in andere ontwikkelingslanden. Een recente studie bij 200 gezondheidswerkers wereldwijd op vraag van de voormalige Amerikaanse nationale adviescommissie bio-ethiek besluit dat een kwart van de klinische studies in ontwikkelingslanden geen ethische beoordeling onderging.
‘De schandalen zijn bijna zeker de tip van een ijsberg’, menen zowel de Noorse hoogleraar Dukes als Marleen Temmerman, hoogleraar aan de Universiteit Gent en hoofd van een internationale onderzoekseenheid. Dukes interviewde 85 mensen uit farmaceutische bedrijven en artsen op voorwaarde van anonimiteit. ‘Veel mensen in de industrie zijn bezorgd. Veel komt nooit boven water.’ Temmerman: ‘Afrika richt de laatste jaren ethische comités op, maar er zijn geen controlemechanismen. Niemand vraagt of ik de regels van mijn protocol respecteer. Op een weg die nooit bewaakt wordt, hoeveel auto’s rijden daar te snel?’
Deze reportage kwam tot stand met steun van het Fonds Pascal Decroos voor Bijzondere Journalistiek.